|
|
АЛКОГОЛИЗМ И МИКРОБИОМ
09.08.2022 23:34
Дисбиоз кишечного микробиома при алкоголизме: последствия для здоровья и выздоровления
День Эндрю Уиттиера1,2 и Кэрол А. Кумамото2*
С середины 1980-х годов влияние изменений микробиома желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) при расстройстве, вызванном употреблением алкоголя, представляет значительный интерес. Эта работа привела к выявлению специфических изменений в численности определенных членов микробиома желудочно-кишечного тракта и роли, которую эти изменения играют в различных расстройствах, связанных с алкоголем (например, алкогольная болезнь печени). Интересно, что некоторые результаты свидетельствуют о возможной роли микробиома желудочно-кишечного тракта в алкогольной зависимости или абстиненции. К сожалению, в знаниях в этой области существует значительный пробел. Здесь мы описываем различия в микробиоме желудочно-кишечного тракта у лиц, употребляющих алкоголь и не употребляющих алкоголь, и обсуждаем возможное влияние микробов на ось кишечник-мозг, что может повлиять на поведение, связанное с алкоголем (т.Е. Зависимость). Понимание роли микробиома желудочно-кишечного тракта в расстройствах, связанных с алкоголем, потенциально приведет к разработке успешной терапии, направленной на микробиом, для смягчения этих расстройств. Введение Алкоголизм вносит значительный вклад в глобальную заболеваемость и смертность, поскольку примерно 5,3% ежегодных смертей являются результатом вредного употребления алкоголя (ВОЗ, 2018). В более молодых возрастных группах злоупотребление алкоголем представляет еще большую угрозу: 13,5% всех смертей людей в возрасте от 20 до 39 лет связаны с употреблением алкоголя и злоупотреблением им (ВОЗ, 2018). Важно отметить, что пандемия COVID-19 в значительной степени способствовала увеличению частоты рецидивов у алкоголиков, росту алкогольной болезни печени (ALD) и смертности от алкоголизма (Knopf, 2021; Sarangi and Eskander, 2021).). Общее ухудшение психического здоровья, увеличение показателей зависимости по сравнению с предыдущими десятилетиями и быстрая эскалация во время пандемии требуют более глубокого понимания патогенеза зависимости и психического здоровья. Алкоголизм изучается уже много лет, и большинство исследований сосредоточено на его воздействии на мозг. Менее изученной, важной областью недавних исследований стало изучение изменений микробиома желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) у пациентов с алкоголизмом. Первое наблюдение было сделано Боде и др., которые сообщили, что аспираты из тощей кишки у лиц, употребляющих алкоголь, чаще содержали грамотрицательные анаэробные бактерии по сравнению с контрольными лицами (Bode et al., 1984). Мутлу и его коллеги сообщили, что более десяти недель приема этанола крысами приводили к значительному дисбиозу микробиома толстой кишки, что позволяет предположить, что состав микробиоты может быть важен при ALD (Mutlu et al., 2009). В последующие годы было проведено множество исследований секвенирования микробиома на моделях алкоголизма у грызунов, людей с расстройством, связанным с употреблением алкоголя (AUD), а также исследований зависимости у приматов, не являющихся людьми. Совсем недавно было начато несколько исследований, выясняющих возможную роль микробиоты в ALD (Kakiyama et al., 2014; Bajaj et al., 2017; Yang et al., 2017; Chu et al., 2020; Lang et al., 2020b; LeBrun et al., 2020). Эти исследования подчеркивают роль бактериальной и грибковой микробиоты в прогрессировании ALD; однако влияние дисбактериоза на другие системы органов, такие как мозг, менее изучено. Работа Леклерка и его коллег показала, что изменения микробиома при алкоголизме и снижение целостности кишечного барьера могут оказывать глубокое воздействие на центральную нервную систему, приводя к усилению депрессии, тревоги и тяги к алкоголю (Leclercq et al., 2014). Кроме того, в последующем исследовании Leclercq и др. показано, что у людей с AUD наблюдаются изменения в сывороточных метаболитах пути кинуренин / триптофан по сравнению с контрольными лицами. У людей с AUD снижается выработка нейропротекторной кинуреновой кислоты (KYNA), а выработка смещается в сторону увеличения нейротоксичного метаболита хинолиновой кислоты (QUIN), что приводит к снижению соотношения KYNA / QUIN. Более того, соотношение KYNA/ QUIN положительно коррелирует с обилием фекалий рода Faecalibacterium. Также было показано, что уровни триптофана и KYNA в плазме отрицательно коррелируют с депрессией и тягой к алкоголю соответственно (Leclercq et al., 2021). Эти исследования подчеркивают возможность того, что дисбиоз кишечника, наблюдаемый у алкоголиков, может увековечивать и способствовать развитию зависимости через изменения в метаболизме и нейронных путях. На протяжении всего этого обзора мы будем обобщать результаты исследований, проведенных на образцах микробиома желудочно-кишечного тракта человека, взятых у лиц, употребляющих алкоголь, и освещать закономерности изменений, наблюдаемых у этих лиц. Кроме того, мы рассмотрим работу, характеризующую участие микробиома в ALD и головном мозге. Наконец, мы обсудим перспективные методы терапии, направленные на микробиом, для лечения AUD. Изменения бактериального микробиома в алкогольном желудочно-кишечном тракте Многие из ранних исследований алкогольного микробиома были сосредоточены на установлении наличия дисбактериоза в желудочно-кишечном тракте алкоголиков и возможной связи с ALD (Mutlu et al., 2009; Chen et al., 2011; Mutlu et al., 2012). В этих исследованиях были отмечены изменения уровня типа в алкогольном желудочно-кишечном тракте, такие как увеличение Firmicutes и уменьшение Bacteroidetes (Chen et al., 2011; Mutlu et al., 2012; Tsuruya et al., 2016; Addolorato et al., 2020; Смирнова и др., 2020). Однако эти типы изменений могут быть не специфичны для алкоголизма, поскольку они также связаны со многими другими состояниями, такими как ожирение, потребление диеты с высоким содержанием жиров (Ley et al., 2005; Hildebrandt et al., 2009; Koliada et al., 2017), старение (Mariat et al., 2009), плохое состояние сердечно-сосудистой системы (Yang et al., 2015) и лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (Clooney et al., 2016). Сравнение уровня кишечной микробиоты людей, не употребляющих алкоголь, и людей с AUD или различными стадиями ALD дало более четкую картину изменений, связанных с алкоголизмом, в микробиоте желудочно-кишечного тракта. На рисунке 1 показана подборка из 10 исследований, посвященных изучению микробиома людей, употребляющих алкоголь, и показана изменчивость между суб-таксонами типа с точки зрения увеличения или уменьшения таксонов у алкоголиков. Стоит упомянуть, что в некоторых из этих исследований сравниваются пациенты с различными стадиями ALD с контрольными группами населения, которые не злоупотребляют алкоголем, поэтому некоторые изменения в этих конкретных исследованиях могут быть связаны с дисфункцией печени, а не со злоупотреблением психоактивными веществами. На уровне типа Firmicutes примечательны тем, что эти организмы составляют большую часть микробиома человека, а многочисленные представители типа Firmicutes демонстрируют изменения в численности между микробиотой безалкогольных и алкоголиков. В пределах типа Firmicutes отмечаются изменения на уровне рода, такие как уменьшение количества противовоспалительных фекалибактерий (Leclercq et al., 2021), уменьшение розебурии, что влияет на целостность желудочно-кишечного барьера (Seo et al., 2020), увеличение числа родов, содержащих условно-патогенные микроорганизмы, такие как Streptococcus и Enterococcus, и увеличение количества лактобацилл (Lang et al., 2020b; Смирнова и др., 2020; Цуруя и др., 2016; Дубинкина и др., 2017; Аддолорато и др., 2020). Кроме того, наблюдается увеличение количества протеобактерий типа и класса Gammaproteobacteria у алкоголиков (Mutlu et al., 2012; Addolorato et al., 2020); многие представители этого класса являются кишечнополостными патогенами. Насколько нам известно, неизвестно, имеют ли алкоголики больше инфекций, происходящих из желудочно-кишечного тракта. Это важный пробел в наших знаниях, который требует дальнейшего изучения. Рисунок 1
РИСУНОК 1 Изменения численности бактерий в алкогольном желудочно-кишечном тракте. Отдельные различия в количестве бактерий в кишечном микробиоме на уровне типа, класса, порядка, семейства и рода у пациентов с расстройством, связанным с употреблением алкоголя, или различными стадиями алкогольного заболевания печени по сравнению с людьми, не употребляющими алкоголь, из 10 исследований на людях. Зеленые прямоугольники указывают на таксоны с повышенной распространенностью у алкоголиков (по крайней мере, в 75% исследований), а красные прямоугольники указывают на таксоны с пониженной распространенностью у алкоголиков (по крайней мере, в 75% исследований). Желтые прямоугольники указывают на противоречивую информацию между исследованиями. Цитаты указаны под названием бактерии. Для таксонов с противоречивой информацией d или i рядом с цитатой указывают на снижение или увеличение количества в алкогольном желудочно-кишечном тракте. Ссылки: (1) Мутлу и др., 2012; (2) Чен и др., 2011; (3) Смирнова и др., 2020; (4) ; Ланг и др., 2020b; (5) Цуруя и др., 2016; (6) Эймс и др., 2020; (7) Гурвара и др., 2020; (8) Дубинкина и др., 2017; (9) Сео и др., 2020; (10) Аддолорато и др., 2020. Создано с использованием блок-схемы Zen (www.zenflowchart.com ). Изменения на уровне семьи, которые наблюдаются в алкогольной микробиоте, включают увеличение Enterococcaceae, Lactobacillaceae, Streptococcaceae и Enterobacteriaceae; уменьшение Lachnospiraceae и Fusobacteriaceae (рисунок 1) (Chen et al., 2011; Tsuruya et al., 2016; Addolorato et al., 2020; Ames et al., 2020; Смирноваи др., 2020). Наблюдаемые изменения на уровне рода в значительной степени уменьшают количество облигатных анаэробных бактерий, таких как Bacteroides, Akkermansia, Roseburia, Faecalibacterium и, в некоторых исследованиях, Bifidobacterium (рисунок 1) (Tsuruya et al., 2016; Дубинкина и др., 2017; Addolorato et al., 2020; Gurwara et al.,2020; Lang и др., 2020b; Seo и др., 2020; Смирнова и др., 2020). Роды, которые увеличиваются в алкогольном желудочно-кишечном тракте, в основном представляют собой факультативные анаэробы, такие как Enterococcus, Escherichia, Klebsiella, Lactobacillus и Streptococcus (Lang et al., 2020b; Смирнова и др., 2020; Tsuruya и др., 2016; Дубинкина и др., 2017; Addolorato и др., 2020;Гурвара и др., 2020). Обогащение факультативных анаэробов в алкогольном желудочно-кишечном тракте предполагает возможность того, что факультативные анаэробы могут происходить из аэробных областей желудочно-кишечного тракта, таких как ротовая полость и желудок. Хотя имеются скудные данные об изменениях микробиома полости рта при AUD, одно исследование показало, что микробиом полости рта обогащен Lactobacillus, Prevotella, Streptococcus и Veillonella, все из которых обогащены образцами алкогольных фекалий (Ames et al., 2020). Результаты этих исследований показывают, что микробиота алкогольного кишечника является дисбиотической, с уменьшением количества бактерий, продуцирующих бутират, таких как Clostridia (Mutlu et al., 2012), уменьшением количества полезных бактерий, таких как Akkermansia, Roseburia, Faecalibacterium и Bacteroides, и чрезмерной представленностью Gammaproteobacteria, других патобионтов и многих факультативных анаэробов, как показанона рисунке 1. Эти изменения приводят ко многим вопросам о том, чем среда желудочно-кишечного тракта, страдающего алкоголизмом, отличается от среды у людей, не употребляющих алкоголь, и какие последствия эти изменения имеют для хозяина. В желудочно-кишечном тракте может быть большее количество активных форм кислорода (АФК) из-за повторного употребления этанола и постоянного метаболизма алкоголя; метаболизм этанола генерирует АФК различными путями, включая механизмы, зависящие от цитохрома P450 (Wu and Cederbaum, 2003; Cederbaum, 2012; Tsuruya et al.,2016). Изменения в составе бактериального микробиома в алкогольном желудочно-кишечном тракте могут частично быть обусловлены переносимостью АФК (Tsuruya et al., 2016). Тем не менее, требуется дополнительная работа, чтобы расшифровать среду в кишечнике алкоголика, как она влияет на микробиом и как изменения в количестве специфических кишечных микробов влияют на различные ткани. Грибковые изменения микробиома в алкогольном желудочно-кишечном тракте Хотя бактерии составляют большую часть микробиома желудочно-кишечного тракта, примерно 10-11 бактерий на грамм кала (Sender et al., 2016), существуют и другие важные члены микробиома, такие как археи, грибы и вирусы. Грибы составляют меньшую часть фекальной микробиоты, около 106 грибковых клеток на грамм кала, но представляют собой важный фактор во взаимодействии микробиома с хозяином, особенно во время грибкового цветения после бактериального дисбиоза из-за применения антибиотиков (Rosenbach et al., 2010; Wang et al., 2014; Ян и др., 2017). Также было показано, что грибки увеличиваются в изобилии в желудочно-кишечном тракте после диеты, богатой мясом и сырами (David et al., 2014), недавнего потребления углеводов (Hoffmann et al., 2013), и, что особенно важно для этого обзора: хроническое употребление алкоголя (Yang et al., 2017). Грибы представляют собой резервуар условно-патогенных микроорганизмов, которые вызывают инфекции кровотока с высоким уровнем смертности. Например, инфекции кровотока, вызванные видами Candida, приводят к смертности 56% у людей с циррозом печени (Bartoletti et al., 2014). В течение последних нескольких лет грибковый микробиом, или микобиом, был предметом интереса у людей с AUD и различными стадиями ALD. В то время как за последние 15 лет было проведено много исследований бактериального микробиома алкоголиков, выясняющих тип через изменения на уровне рода, охватывающие последние 15 лет, было проведено лишь несколько исследований, в которых изучались изменения состава микобиома. Во многих из этих исследований рассматривались только изменения на уровне рода, и, следовательно, изменения микобиома в алкогольном желудочно-кишечном тракте изучены недостаточно. Тем не менее, существуют интересные различия в микобиоме алкоголиков по сравнению с лицами, не употребляющими алкоголь (рисунок 2). В каждом исследовании отмечалось увеличение численности видов Candida, а в двух сообщалось об увеличении рода Pichia (рисунок 2). Сообщалось, что количество Saccharomyces, Penicillium, Epicoccum в желудочно-кишечном тракте снижается (Yang et al., 2017; Chu et al., 2020; Hartmann et al., 2021; Lang et al., 2020a). Были получены противоречивые сообщения о Debaryomyces (Yang et al., 2017; Hartmann et al., 2021; Lang et al., 2020a). Эти сообщения повышают вероятность того, что алкоголики могут подвергаться большему риску заражения от патобионтов, таких как Candida spp. и Pichia spp. Лица с повышеннойDebaryomyces может обладать сниженной способностью заживлять повреждения кишечного барьера, связанные с алкоголем, поскольку было показано, что Debaryomyces hansenii препятствует заживлению ран (Jain et al., 2021). Тем не менее, требуется дополнительная работа для изучения возможных последствий изменений кишечного микобиома в этих отношениях. Рисунок 2
РИСУНОК 2. Изменения количества грибков в алкогольном желудочно-кишечном тракте. Различия в численности грибов в кишечном микобиоме на уровне рода у пациентов с расстройством, связанным с употреблением алкоголя, или различными стадиями алкогольного заболевания печени по сравнению с людьми, не употребляющими алкоголь, из 4 исследований на людях. Зеленые прямоугольники указывают на увеличение количества алкоголиков, а красные - на снижение количества алкоголиков. Желтые прямоугольники указывают на противоречивую информацию между исследованиями. Цитаты отмечены под названием грибка. Таксоны с противоречивой информацией уменьшили или увеличили количество в алкогольном желудочно-кишечном тракте, отмеченные буквой d или i рядом с цитатой, соответственно. Ссылки: (1) Yang et al., 2017; (2) Lang et al., 2020a; (3) Chu et al., 2020; (4) Hartmann et al., 2021. Создано с использованием блок-схемы Zen (www.zenflowchart.com ). Механизмы, приводящие к грибковому дисбиозу в алкогольном желудочно-кишечном тракте, остаются неясными. Одна из возможностей заключается в том, что грибы используют в своих интересах нарушение нормального бактериального гомеостаза, поскольку сообщалось о грибковом цветении после бактериального дисбактериоза (Rosenbach et al., 2010; Wang et al., 2014; Yang et al., 2017). Тем не менее, необходимы дальнейшие исследования, чтобы выяснить, почему грибковые виды, такие как Candida и Pichia, увеличиваются в изобилии в алкогольном желудочно-кишечном тракте. Ось кишечник-мозг при алкоголизме Алкоголизм и другие зависимости являются чрезвычайно сложными расстройствами. На протяжении всего развития зависимости люди приобретают множество когнитивных изменений и дисфункций, характеризующихся изменениями в эмоциональной обработке, памяти, исполнительном функционировании и целенаправленном поведении (Le Berre et al., 2017). Наряду с этими изменениями на протяжении десятилетий было известно, что у алкоголиков могут возникать функциональные изменения в желудочно-кишечном тракте. Наиболее заметные изменения в желудочно-кишечном тракте могут привести к дефициту питательных веществ у алкоголиков, включая дефицит витамина А (возможная роль в заболеваниях печени) (Lieber, 2003), тиамина [роль в энцефалопатии Вернике и синдроме Корсакова (WKS)] (Coulbault et al., 2021) и ниацина (пеллагра и WKS)(Нарасимха и др., 2019; Йошии и др., 2019; Льюис, 2020). Прежде чем возникнут серьезные физические осложнения, такие как WKS, пеллагра или терминальная стадия заболевания печени, пройдут годы зависимости, которые представляют собой критический временной интервал для вмешательства. В этом окне многие алкоголики страдают от сопутствующих психиатрических заболеваний, таких как депрессия, тревога, биполярное расстройство, шизофрения и ПТСР (Chambers, 2013; Bradizza et al., 2018). Эти состояния увековечивают зависимость и затрудняют выздоровление (Chambers, 2013; Bradizza et al., 2018). На эту сложную картину, вызванную зависимостью, могут влиять популяции бактерий и грибков в желудочно-кишечном тракте через ось кишечник-мозг (GBA). GBA определяется как двунаправленная связь между мозгом и желудочно-кишечным трактом, и многие недавние сообщения показали роль, которую кишечные микробы могут оказывать на GBA (обзор в Stilling et al., 2014). Различные пути связи между кишечником и мозгом включают нейронную передачу сигналов через блуждающий нерв, эндокринные эффекты через гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось, стимуляцию нервного воспаления или широкий спектр изменений в метаболизме (обзор в Bonaz et al., 2018). Многие исследования показали, что бактерии влияют на ось кишечник-мозг и участвуют в таких состояниях и фенотипах, как расстройства аутистического спектра, социальное поведение, тревога, депрессия, предпочтения в еде и количество потребляемой пищи (Bravo et al., 2011; Виджай-Кумар и др., 2010; Дука и др., 2012; Dash и др., 2015; Майер и др., 2015; Вуонг и Сяо, 2017; Нтранос и Касачча, 2018; Jang и др., 2018a; Jang и др., 2018b; Шан и др., 2020). Одним из отмеченных фенотипов, который может влиять на ось кишечник-мозг при некоторых из этих различных расстройств, является повышенная проницаемость кишечника (Mayer et al., 2015). Повышенная проницаемость кишечника описывается как эпителий кишечника, который теряет целостность барьера (иногда называемый “дырявой кишкой”). Повышенная проницаемость кишечника может привести к системному выделению микробных продуктов, ведущих к воспалению и, возможно, к депрессии (Dash et al., 2015). Было показано, что Escherichia coli приводит к воспалению и вызывает тревожные фенотипы у мышей через NF-κB-зависимые пути и вовлечение гиппокампа (Shan et al., 2020). Колонизация Klebsiella oxytoca у мышей приводит к аналогичному результату с повышенным тревожным фенотипом после усиления воспаления через NF-κB-зависимые пути (Jang et al., 2018b). Более того, было показано, что микробные изменения в метаболизме, в первую очередь изменения в количестве короткоцепочечных жирных кислот (SCFA), таких как ацетат, пропионат и бутират, влияют на многие расстройства, такие как депрессия, тревога, стресс, аутизм и шизофрения (Dalile et al., 2019; Тейлор и Хольшер, 2020). Известно, что бактерии - не единственные микробы, которые влияют на GBA. Также было показано, что колонизация грибом-комменсалом Candida albicans вызывает у мышей тревожный фенотип из-за изменений липидного обмена и эндоканнабиноидного пути (Markey et al., 2020).). Многие виды, связанные с нарушениями GBA, имеют более высокую распространенность в желудочно-кишечном тракте алкоголиков (Klebsiella, Escherichia и Candida). Потенциальная роль этих таксонов в расстройствах, связанных с употреблением психоактивных веществ, до конца не выяснена. Некоторые бактерии обладают защитным действием. Например, Lactobacillus rhamnosus улучшал фенотипы, связанные с тревогой и депрессией, через блуждающий нерв (Bravo et al., 2011). Также было показано, что бифидобактерии играют защитную роль, поскольку они улучшают фенотипы, связанные с депрессией, у мышей за счет изменения метаболизма 5-НТ (серотонина) (Tian et al., 2019).). Хотя было проведено много исследований, описывающих воздействие микробов на GBA, ось микробиота-кишечник-мозг при алкоголизме была относительно неисследованной. Недавно были проведены интересные и заслуживающие внимания исследования, описывающие, как алкогольный микробиом может влиять на мозг при AUD. Недавнее исследование показало, что передача фекальной микробиоты мышам от людей-алкоголиков привела к изменению поведения, в частности к снижению социального поведения, за счет снижения уровня β-гидроксибутирата и усилению депрессии у мышей, получивших трансплантат (Leclercq et al., 2020).). Одно из первых исследований, посвященных изучению роли, которую микробиом может играть в пропаганде алкоголизма, было проведено в 2014 году (Leclercq et al., 2014). В этом исследовании у пациентов с алкогольной зависимостью с более высокой проницаемостью кишечника был значительно более высокий уровень депрессии и тревоги, связанных с абстиненцией, чем у пациентов с алкогольной зависимостью с низкой проницаемостью кишечника. Уровень проницаемости кишечника также значительно коррелировал с интенсивностью депрессии, тревоги и тяги во время отмены. Кроме того, были отмечены заметные изменения в кишечных микробиомах между группами с высокой и низкой проницаемостью кишечника. Проницаемость кишечника показала значительную отрицательную корреляцию с обилием защитного организма Bifidobacterium spp. (Riedel et al., 2006) и противовоспалительная бактерия Faecalibacterium prausnitzii (Miquel et al., 2015). Сокращение защитных видов может увеличить проницаемость кишечника и психические расстройства, которые негативно влияют на алкоголизм. Фактически, последующая работа показала, что сывороточные метаболиты в пути триптофан / кинуренин коррелируют с депрессией, тревогой и тягой (Leclercq et al., 2021). Концентрации кинуренина и нейротоксичной хинолиновой кислоты отрицательно коррелировали с относительной численностью Faecalibacterium в желудочно—кишечном тракте и обилие Faecalibacterium положительно коррелировали с соотношением нейропротекторной кинуреновой кислоты к хинолиновой кислоте, что указывает на роль этого бактериального рода в метаболизме нейропротекторной кинуреновой кислоты (Leclercq et al., 2021). Эти исследования подчеркивают вероятное участие микробиома в патологиях, связанных с алкоголизмом, через воздействие на GBA. Вероятно, существует гораздо больше метаболических изменений, способствующих дисфункции GBA в алкогольном желудочно-кишечном тракте, поскольку кишечный микробиом играет жизненно важную роль в метаболизме SCFA, аминокислот и других источников углерода (Oliphant and Allen-Vercoe, 2019) Faecalibacterium prausnitzii - не единственная бактерия, предположительно выполняющая защитную роль в алкогольном желудочно-кишечном тракте. Seo и др. описали роль Roseburia spp. в защите целостности кишечного барьера в алкогольном желудочно-кишечном тракте и поддержании функционального метаболизма гликанов (Seo и др., 2020). Флагеллин из розебурии повышал целостность кишечного барьера у алкогольной модели мыши. Кроме того, уровни розебурии были значительно снижены у пациентов с алкоголизмом по сравнению с их безалкогольными близнецами. Для выяснения роли этих бактерий в алкоголизме необходимы дополнительные экспериментальные исследования Roseburia, Faecalibacterium и их влияния на ось кишечник-мозг. Идентификация новых микробов, которые влияют на GBA при алкоголизме, необходима для более глубокого понимания микробного воздействия на мозг. Хотя было проведено мало исследований, изучающих влияние микробиома на GBA при алкоголизме, было проведено много исследований, объясняющих влияние микробиома желудочно-кишечного тракта на ALD. Печень представляет собой еще одного игрока в GBA при AUD, с его известным участием в неврологических заболеваниях и состояниях, таких как печеночная энцефалопатия и нейровоспаление (Butterworth, 2013). Существует гораздо больше исследований, изучающих влияние микробиома на ALD, и, следовательно, их следует учитывать при изучении связей микробиома и GBA. Влияние изменений бактериального и грибкового микробиома на алкогольную болезнь печени Влияние микробиома на ALD было темой многих исследований. Существует много известных примеров микробов, влияющих на здоровье и функцию печени, таких как вирусы гепатита и их вклад в развитие гепатоцеллюлярной карциномы (Arzumanyan et al., 2013), проглатывание афлатоксина, продуцируемого видами Aspergillus, и его роль в раке печени (Marchese et al., 2018), а также множество важных взаимодействий междумикробиом и печень, которые играют центральную роль в выработке желчных кислот и других метаболических реакциях (Wahlström et al., 2016). Микробные взаимодействия с печенью довольно распространены, поскольку печень представляет собой одну из первых сред, с которыми сталкиваются микробы и микробные продукты после утечки кишечного эпителия (Tilg et al., 2016). Как отмечалось выше, у людей с AUD наблюдается заметное снижение целостности кишечного барьера (Varella Morandi Junqueira-Franco et al., 2006; Keshavarzian et al., 2009; Swanson et al., 2015), и, следовательно, в алкогольном желудочно-кишечном тракте, вероятно, существует обширное взаимодействие печени сбактерии, грибы и продукты жизнедеятельности микроорганизмов. Изучение этих взаимодействий является ключом к нашему пониманию более поздних стадий прогрессирования заболевания. Многие исследования выявляют влияние микробиоты на ALD. В 2016 году Llopis и др. изучали состав фекального микробиома пациентов с алкогольным гепатитом. Чтобы проверить функциональные эффекты микробиома, они пересадили микробиоту от людей с алкогольным гепатитом или без него мышам без микробов и наблюдали значительное увеличение массы печени, инфильтрации лейкоцитов и инфильтрации Т-клеток в печени мышей, которые получали микробиоту от людей с алкогольным гепатитом (Llopis et al., 2016). Когда этим мышам-реципиентам давали доступ к алкоголю, наблюдалось значительное увеличение маркеров повреждения печени у мышей, получавших микробиоту от людей с алкогольным гепатитом. Таким образом, это исследование показало важность микробиоты в продвижении ALD. Несколько исследований были сосредоточены на изучении конкретных микробных игроков, таких как Enterococcus faecalis (Llorente et al., 2017; Duan et al., 2019), которые способствуют прогрессированию ALD. Llorente et al. показано, что прием ингибиторов протонной помпы (ИПП) приводил к подавлению секреции желудочной желчной кислоты и приводил к более высокой восприимчивости алкоголиков к развитию ALD. У пациентов, принимавших ИПП, наблюдалось увеличение кишечной популяции E. faecalis, что приводило к увеличению количества культивируемого E. faecalis в печени и усилению воспаления печени, способствующего развитию ALD зависимым от IL-1β образом (Llorente et al., 2017).). Кроме того, другие исследования указывают на роль комменсальных грибов в прогрессировании ALD. В частности, Yang et al. показали, что в образцах фекалий пациентов с ALD присутствует грибковый дисбиоз (Yang et al., 2017). Они показали, что микобиома пациентов с алкогольным гепатитом или алкогольным циррозом печени почти полностью состояла из двух грибковых родов: Candida и Pichia. Они также показали, что выживаемость пациентов коррелировала с титром противогрибковых IgG в сыворотке, так что у пациентов с более высокими титрами наблюдалось значительное снижение 5-летней выживаемости (Yang et al., 2017). Они предложили модель, с помощью которой продукты клеточной стенки грибка, β-глюкан, накапливаются в алкогольной печени и вызывают воспаление через активацию клеток Купфера и повышение уровня IL-1β. В последующем исследовании Chu et al. показано, что уровни Candida albicans в кале были выше у пациентов с алкогольным гепатитом. C. экзотоксин albicans, или кандидализин, повреждает гепатоциты дозозависимым образом в культуре клеток и усиливает воспаление печени, увеличивая тяжесть заболевания печени у мышей-алкоголиков (Chu et al., 2020). Таким образом, по-видимому, существуют ключевые бактериальные таксоны, грибковые таксоны и микробные продукты, участвующие в прогрессировании и тяжести ОЛД. Возможные методы лечения, направленные на микробиом Учитывая отмеченное участие кишечного микробиома в психологических расстройствах и ALD, связанных с зависимостью, возможно, что алкогольный микробиом может быть нацелен на улучшение результатов выздоровления у пациентов с AUD и циррозом печени. Фактически, терапия, направленная на микробиом, была предметом предварительного исследования нескольких лабораторий, таких как обработка бактериофагом цитолизин-позитивной E. faecalis для улучшения результатов ALD (Duan et al., 2019), лечение пробиотиками Bifidobacterium и Lactobacillus для ALD (Kirpich et al., 2008; Stadlbauer et al.,2008) и трансплантация фекальной микробиоты (FMT) для улучшения результатов лечения у пациентов с ALD (Philips et al., 2017). Совсем недавно FMT была рассмотрена как возможная лечебная помощь для скорейшего выздоровления. Bajaj et al. исследовал использование FMT для лечения AUD в клиническом исследовании фазы 1 (Bajaj et al., 2021). Группа включила 20 мужчин-алкоголиков, чтобы обсудить безопасность и влияние FMT для лечения AUD, и увидела, что FMT привела к снижению сывороточного IL-6, уменьшению тяги, улучшению когнитивных функций и уменьшению негативных психосоциальных воздействий (Bajaj et al., 2021). Стратегия, которую использовала эта группа, была направлена на снижение численности кишечных популяций Lachnospiraceae и Ruminococcaceae путем выбора донора FMT с более высоким содержанием этих семейств бактерий. Примечательно, что два рода в этих семействах играют защитную роль в отношении GBA и кишечного эпителия при алкоголизме: Faecalibacterium и Roseburia (Leclercq et al., 2014; Seo et al., 2020; Leclercq et al., 2021). Группа отметила повышенное количество розебурии, в частности, у реципиентов FMT (Bajaj et al., 2021). Это исследование подчеркивает возможность того, что восстановление полезных бактерий может улучшить здоровье центральной нервной системы при раннем выздоровлении. Таким образом, FMT может представлять собой еще один важный инструмент, который можно использовать в борьбе с алкоголизмом. Благодаря большему количеству исследований, в которых освещаются важные бактерии и грибы, влияющие на GBA алкоголиков, стратегии FMT могут быть направлены на дальнейшее повышение эффективности лечения. Обсуждение В алкогольном желудочно-кишечном тракте наблюдаются явные изменения в отношении специфических бактериальных и грибковых таксонов. Исследования, рассмотренные в этом обзоре, выявили последовательные изменения в численности нескольких таксонов в желудочно-кишечном тракте. При сравнении между людьми с разными стадиями ALD, из разных регионов мира и потребляющими разные диеты, ожидалось, что некоторые таксоны будут демонстрировать противоречивые, потенциально случайные различия в численности. Учитывая эти ограничения, вполне вероятно, что многие из последовательных изменений численности, показанных на рисунках 1 и 2, связаны с высоким потреблением алкоголя в AUD. Поэтому для будущих исследований следует рассмотреть роды с постоянными различиями в численности между алкоголиками и неалкоголиками на предмет их роли в патологиях и фенотипах, связанных с AUD. Кроме того, будущие исследования должны учитывать потенциальное воздействие на микробиоту и AUD из-за факторов хозяина, таких как этническая принадлежность и раса, чтобы определить наилучшие будущие индивидуальные методы лечения, ориентированные на микробиом. Будущие методы лечения могут включать такие стратегии, как улучшение целостности эпителиального барьера желудочно-кишечного тракта, увеличение кишечной популяции бактерий, продуцирующих бутират, или изменение метаболизма кинуренина и триптофана. Эти цели были достигнуты в стратегии FMT, используемой Bajaj et al., 2021, прямо или косвенно. Эти возможные стратегии на основе FMT и пробиотиков проиллюстрированы на рисунке 3. Другие потенциальные мишени для терапевтических стратегий микробиома включают желудочно-кишечные гормоны, связанные с алкоголизмом, такие как грелин, лептин и GLP-1, а также нейротрансмиттеры, связанные с алкогольным GBA, такие как серотонин и дофамин (рисунок 3) (Mittal et al., 2017; Farokhnia et al., 2019). Необходима дополнительная работа для выяснения стратегий микробиома, которые могли бы восстановить измененные концентрации этих молекул у пациентов с AUD. Рисунок 3
РИСУНОК 3 Терапевтические цели, связанные с алкогольным микробиомом, для будущих вмешательств. Этот рисунок иллюстрирует изменения в желудочно-кишечном тракте при алкоголизме. Существуют функциональные изменения, такие как изменения уровней SCFA (короткоцепочечных жирных кислот), изменения уровней метаболитов триптофана / кинуренина и 5-НТ (серотонина), повышенная проницаемость кишечника, приводящая к воспалению в проксимальном и дистальном отделах, а также изменения уровней гормонов и нейротрансмиттеров. Терапевтические цели описаны в верхнем поле, а красные стрелки показывают некоторые ранее рассмотренные цели и предполагаемые терапевтические цели, относящиеся к микробиому при алкоголизме. Рисунок создан с использованием BioRender.com . Большая часть исследований на сегодняшний день изучала возможную роль этих изменений в патогенезе ALD. Тем не менее, было отмечено влияние алкогольного микробиома в целом или отдельных его членов на GBA. Некоторые виды с наблюдаемыми изменениями в алкогольном желудочно-кишечном тракте были вовлечены в аффективные расстройства, такие как тревога и депрессия. Поэтому дополнительные исследования таких родов, как Candida, Klebsiella, Escherichia и другие, будут способствовать более полному пониманию GBA при AUD. Кроме того, постоянное воздействие микробов на этанол, его побочные продукты и другие метаболиты в желудочно-кишечном тракте может стимулировать эволюцию микроорганизмов и отбор микробных популяций, занимающих новые метаболические ниши или изменяющих их взаимодействие с хозяином. Все эти факторы важно учитывать при изучении этой сложной системы, чтобы лучше понять и выбрать наиболее эффективные методы лечения. Дальнейшие исследования по изучению GBA, выявлению новых вовлеченных микробов и расширению многообещающих результатов, полученных при первоначальных исследованиях FMT при алкоголизме, представляют собой коллективные усилия по нацеливанию на микробиом при AUD. Рассмотрение этих различных областей исследований может лучше ориентировать будущие методы лечения, направленные на микробиом, и улучшить лечение AUD. Вклад автора Концептуализация: AD и CK. Подготовка первого черновика: AD. Редактирование рукописи: AD и CK. Финансирование AD был поддержан учебным грантом T32AI007422 от Национального института здравоохранения (Р. Исбергу). Исследования в лаборатории Кумамото были поддержаны грантом R01 AI118898 от Национального института здравоохранения (to CK). Конфликт интересов Авторы заявляют, что исследование проводилось в отсутствие каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов. Примечание издателя Все утверждения, высказанные в этой статье, принадлежат исключительно авторам и не обязательно представляют интересы аффилированных с ними организаций или издателя, редакторов и рецензентов. Любой продукт, который может быть оценен в этой статье, или заявление, которое может быть сделано его производителем, не гарантируется и не одобрено издателем.
|
| Технология «Сайт-Менеджер » |